Tombe de Mehmet le Conquérant - Fatih Sultan Mehmet Türbesi - Fatih - Istanbul
En 1458, alors que le Pape Pie II intriguait contre les Ottomans, la Serbie attaqua l’empire : le sultan contre-attaqua et mis fin au royaume serbe. 
Entre 1460 et 1461, il prit Amasra la génoise, Trébizonde et Sinop qui étaient sous contrôle des Turcs Isfendiyar, annexant ainsi les rives anatoliennes de la Mer Noire.
En 1462, il organisa une expédition vers la Valachie où il renversa Vlad III, puis se dirigea vers la Bosnie qu’il acheva de conquérir au printemps 1463, peu avant de soumettre l’Albanais Iskender Bey. Il prit encore l’île de Lesbos aux Vénitiens, l’Herzégovine et la plupart des terres perdues le long de la frontière hongroise. En 1466, il arracha Konya aux Turcs Karamanites.
En 1477, la Crimée fut annexée, puis ce fut le tour des rives circassiennes et de Taman. En 1479, Mehmet II s’occupa des frontières occidentales de l’Empire : il déclara la guerre à Milan et à Naples et envoya une grande flotte en Méditerranée où il prit facilement les îles d’Aya Mavra, de Kefalonya et de Zanta.